监管趋势
01 CDE发布《生物制品变更受理审查指南（试行）（征求意见稿）》
2023年11月28日，为及时更新并公开受理标准，提高受理工作质量，更好的服务于申请人。CDE发布《生物制品变更受理审查指南（征求意见稿）》（花脸稿），以广泛听取各界意见和建议。公示期限为自公示之日起一个月。
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02 CDE发布《新药临床安全性评价技术指导原则》
新药临床安全性评价是新药获益-风险评估的重要基础。为给新药临床安全性评价提供科学的方法和技术指导，CDE组织制定了《新药临床安全性评价技术指导原则》。
根据《国家药监局综合司关于印发药品技术指导原则发布程序的通知》（药监综药管〔2020〕9号）要求，经国家药品监督管理局审查同意，2023年12月1日予发布，自发布之日起施行。
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03 欧美监管机构发布突破性治疗申请的CMC和GMP联合问答文件
2023年12月19日，欧洲药品管理局（EMA）和美国食品药品监督管理局（FDA）发布了一份联合问答文件，重点关注EMA的优先药物（PRIME）计划和FDA的突破性治疗（BT）认定计划中产品的质量开发方面。
这份文件旨在支持PRIME计划和BT认定计划中突破性疗法应用的质量和GMP（Good Manufacturing Practice，良好生产规范）要求。通过解答问题，该文件提供了指导和建议，以确保这些创新疗法在质量方面符合相关标准。
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04 CDE关于更新《申报资料电子光盘技术要求》等文件的通知
为进一步提高药品注册申请电子申报资料制作的质量与效率，规范电子申报资料的管理，结合反馈意见，CDE对2022年12月2日发布的《申报资料电子光盘技术要求》和《药品注册申请电子文档结构》进行了更新，形成了《申报资料电子光盘技术要求》和《药品注册申请电子文档结构》，并制定了《电子申报资料验证标准》。通知自2024年3月1日起施行，《关于药品注册申请电子申报有关要求的通知》与本通知内容不一致的，以本通知为准。
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05 FDA发布《罕见病：药物和生物制品开发注意事项》指导原则
2023年12月21日，FDA 发布了一份题为《罕见病：药物和生物制品开发注意事项》的行业指南。该指南旨在通过讨论罕见病药物开发中常见的特定问题，帮助用于治疗罕见病的药物和生物制品的申请人成功开展药物开发项目。
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06 FDA发布《药品和生物制品研发主方案》指南草案
2023年12月21日，FDA发布了一份指南草案，旨在规范药品和生物制品的临床试验中主方案的使用。该指南取代了此前发布的与疫情相关的指南文件。该指南草案包括了使用主方案进行试验的设计和分析要点，以及提交支持监管审评的文件的相关要求。
该指南草案的关注重点是随机伞式试验和平台试验的使用，旨在生成实质性的安全性和有效性证据。这些试验方法能够为药品和生物制品的开发提供更可靠的数据支持。此外，该指南草案讨论的概念还可适用于早期或探索性的伞式和平台试验，以及用于满足上市后承诺或要求而进行的试验。
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07 FDA发布两篇真实世界数据定稿指南
2023年12月20日，FDA发布了两份指南文件，重点介绍了申请人如何在新药和生物制品的申请中利用和提交真实世界数据（RWD）。
其中一份指南规定了如何将来自电子健康记录（EHR）等来源的RWD转化为符合FDA支持的新药申请（NDA）和生物制品许可申请（BLA）的数据标准。另一份指南涉及使用登记注册数据作为监管申请中RWD的来源。
这两份指南文件是作为FDA更广泛的真实世界证据（RWE）计划的一部分发布的，并且符合《21世纪医药法案》和《处方药使用者付费法案》的要求。这些法案要求FDA评估如何将RWD和RWE作为监管批准的基础。
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行业动向
01 FDA批准首款CRISPR基因编辑疗法上市
2023年12月8日，美国FDA宣布批准了首款CRISPR基因编辑疗法Casgevy上市，用于治疗12岁及以上患有复发性血管闭塞危象的镰刀型细胞贫血病（SCD）患者。Casgevy（前身为Exa-cel）是一种研究性、自体、体外CRISPR/Cas9基因编辑疗法，通过编辑患者自身的造血干细胞，使得患者的血红细胞可以产生高水平的胎儿血红蛋白（HbF），从而治疗SCD和输血依赖性β-地中海贫血（TDT）。该疗法已在全球范围内展开临床试验，并显示出潜力提供功能性治愈。
此外，Vertex Pharmaceuticals和CRISPR Therapeutics在2023年12月15日收到了欧洲关键药物小组对Casgevy的有条件批准的积极建议，这是首个基于CRISPR的基因编辑技术的治疗方法，为镰刀型细胞贫血病患者提供了新的创新疗法选择，预计每位患者的定价为220万美元。
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02 西比曼生物科技与阿斯利康就CAR-T疗法在中国达成联合开发协议
西比曼生物科技宣布与阿斯利康签署联合开发协议，共同开发和商业化针对肝细胞癌的CAR-T疗法C-CAR031。C-CAR031是针对肝细胞癌中的GPC3靶点的装甲型CAR-T疗法，基于阿斯利康的新型GPC3靶向CAR-T（AZD5851），由阿斯利康的转化生长因子-β受体II（TGFβRII）显性负装甲发现平台设计、并由西比曼在中国进行生产。根据协议，西比曼将获得一笔首付款，并有资格获得阿斯利康在中国以外地区独立开发、生产和商业化AZD5851时的里程碑付款和全球开发的特许权使用费。
在美国癌症研究协会(AACR) 2023年年会上，西比曼公布了一项针对C-CAR031的研究者发起试验(IIT)的结果。初步的研究数据表明，C-CAR031在晚期肝细胞癌患者中显示出良好的抗肿瘤活性和药代动力学特征。这些数据进一步验证了C-CAR031作为针对GPC3靶点的装甲型CAR-T疗法的潜力，为肝细胞癌患者提供了一种有希望的治疗选择。
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03 BlueBird基因疗法价格争议引发股价暴跌
12月8日，美国FDA提前批准了生物技术公司BlueBird Bio（BLUE）的基因疗法Lyfgenia用于治疗镰刀型红细胞病。同一天，基于CRISPR技术的药物Casgevy，由Vertex Pharmaceuticals和CRISPR Therapeutics开发，也获得了历史性的批准。Lyfgenia产品定价为310万美元，比Casgevy高出90万美元，并附有黑框警告。
此前，美国药品定价监管机构ICER曾建议将成本效益目标设定为200万美元。加上由于在欧洲未能达成价格协议，BlueBird也已取消在欧洲商业化计划。这一系列消息对BlueBird股价造成重创，当天下跌40%，创2013年6月份美国IPO以来最差单日表现，目前市值为3.13亿美元。
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04 “现货型”NK细胞组合治疗复发/难治性霍奇金淋巴瘤完全缓解率高达78%
2023年12月12日，Affimed在美国血液学会年会上公布了其先天细胞衔接蛋白Acimtamig与同种异体自然杀伤细胞联用的临床试验数据。数据显示，在复发/难治性霍奇金淋巴瘤患者中，接受推荐剂量治疗的患者达到了高达97%的客观缓解率和78%的完全缓解率。该治疗方案还展现了良好的安全性和耐受性特征。
Acimtamig是一种可激活先天免疫系统的先天细胞衔接蛋白，通过结合并激活自然杀伤（NK）细胞和巨噬细胞，以特异性和选择性杀伤CD30阳性血液肿瘤细胞。
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05 CAR-T药物Kymriah生产问题引发FDA关注
Kymriah是FDA批准的第一个CAR-T细胞疗法，最初用于治疗复发或难治性的急性B细胞型淋巴性白血病（ALL），具有里程碑式的意义。随后，适应症范围扩大至复发/难治性大B细胞淋巴瘤患者。
然而，诺华制药公司的Kymriah生产方式被FDA发现存在重大问题，包括药物污染和生产车间卫生标准不规范。尽管诺华采取了补救措施，问题仍未完全解决。FDA要求诺华回复并参加监管会议，以纠正问题。此外，FDA还在调查CAR-T治疗后患者出现T细胞恶性肿瘤的严重风险，并评估采取进一步监管行动的必要性。这些问题可能对CAR-T类药物的商业化带来挑战。
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06 Wugen通用NK细胞产品最新临床前研究数据积极
近期，Wugen发布了其同种异体NK细胞治疗产品WU-NK-101的最新临床前数据。数据显示，W-NK细胞能够克服既往ACT所面临的挑战，包括抗原逃逸、有限的肿瘤转运/浸润以及在肿瘤微环境中的功能受限等，该治疗产品具有广阔的市场前景。
W-NK细胞利用记忆样NK细胞的优势，具有增强的杀伤肿瘤细胞的适应性、体内持久性和功能。早期临床试验表明，W-NK治疗AML的疗效显著，并且耐受性良好。Wugen的W-NK-101是通过专利技术扩增、激活和冻存的通用现货型记忆样NK细胞治疗产品，能够进行大规模扩增生产。W-NK细胞在AML临床前模型中显示出强大的体外和体内抗肿瘤活性，具有独特的转录、表型和功能特征。它能够克服缺氧、免疫抑制和营养匮乏等问题，在白血病微环境中表现出卓越的细胞毒性作用。此外，W-NK细胞不攻击健康组织细胞，具有较低的骨髓抑制作用和良好的安全性。这些数据预示着W-NK细胞在AML治疗中具有潜在的广泛应用前景。目前，W-NK细胞治疗AML的I期临床研究正在进行中，并正在招募患者。
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07 阿斯利康收购亘喜生物，加强细胞疗法布局
12月26日，阿斯利康与亘喜生物科技集团签署最终协议，计划收购亘喜生物，进一步加强阿斯利康在细胞疗法领域的布局。亘喜生物是一家临床阶段的生物制药公司，专注于开发治疗肿瘤和自身免疫性疾病的创新细胞疗法。此次收购将为阿斯利康新增GC012F CAR-T细胞疗法，该疗法是一种针对多发性骨髓瘤、多种恶性血液肿瘤和自身免疫性疾病的新一代治疗方案。亘喜生物的FasTCAR次日生产技术平台能够缩短CAR-T疗法的生产时间，强化T细胞健康状态，因此有望提高治疗的有效性以及未来应用于治疗罕见病。
根据最终协议条款，阿斯利康将以每股2.00美元的现金价格（相当于每股ADS 10.00美元）合并收购亘喜生物的所有稀释后股份。交易对价中的现金首付部分的交易价值约为10亿美元，如果这笔首付款以及潜在的或有价值付款达成的话，合计交易价值约为12亿美元。该交易预计将于2024年第一季度进行交割，具体取决于监管批准和亘喜生物股东的批准等。
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研究进展
01 Stem Cell Reports | 干细胞移植新方式，有望克服免疫排斥
近日来自中科院胡宝洋团队在Cell子刊《STEM CELL REPORTS》上发表了了题为《Induction of local immunosuppression in allogeneic cell transplantation by cell-type-specific expression of PD-L1 and CTLA4Ig》的文章。为了克服器官或细胞移植过程中出现的免疫排斥，一般都是通过基因工程制备低免疫原性细胞。但是这个方法同样存在因为残留的多能细胞因为免疫逃逸而制瘤的可能。而胡宝洋团队通过基因工程引入PD-L1/CTLA4Ig并确保其只在成熟的肝细胞中表达，而不能在干细胞中表达。从而可以避免残留的多能细胞因为免疫逃逸而致瘤的可能。
原文链接：https://doi.org/10.1016/j.stemcr.2023.10.016
02 Cell Stem Cell I 脑立体定向移植流产胎儿神经干细胞治疗早期多发性硬化效果良好
近日，由剑桥大学、米兰比科卡、Casa Sollievo della Sofferenza和S. Maria Terni医院(意大利)和Ente Ospedaliero Cantonale医院(瑞士卢加诺)以及科罗拉多大学(美国)组成的国际合作团队在《Cell Stem Cell》上发表了题为《Phase I clinical trial of intracerebroventricular transplantation of allogeneic neural stem cells in people with progressive multiple sclerosis》的文章。该研究表明将流产胎儿神经干细胞注射到患有进行性多发性硬化症(MS)的患者的大脑中是安全的，耐受性良好，并且具有长期的效果，可以保护大脑免受进一步的损伤。
原文链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1934590923003934#sec4
03 Cell Stem Cell I 人胚胎干细胞来源的中脑多巴胺能神经前体细胞治疗帕金森病
近日来自韩国延世大学医学院的研究团队在《Cell Stem Cell》上发表了题为《Preclinical and dose-ranging assessment of hESC-derived dopaminergic progenitors for a clinical trial on Parkinson's disease》的文章。该研究从临床级人胚胎干细胞（hESC）大规模分化高纯度的中脑多巴胺能神经前体细胞，并在体外和体内验证了中脑多巴胺能神经前体细胞的安全性和有效性。
该论文介绍了在严格的GMP条件下从临床级hESC中大规模提取高纯度中脑多巴胺能神经前体细胞的方法，还在符合良好实验室规范（GLP）的设施中评估了这些细胞在免疫缺陷大鼠中的毒性、生物分布和致瘤性。将不同剂量的中脑多巴胺能神经前体细胞移植到半帕金森大鼠模型中，观察到在最小有效剂量范围为5000-10000个中脑多巴胺能神经前体细胞时，出现了显著的剂量依赖性的行为改善。这些结果为确定人类临床试验的低细胞剂量（315万个细胞 ）提供了见解。
基于这些临床前研究结果，研究团队获得了韩国食品和药物安全部批准进行帕金森病细胞疗法的1/2a期临床试验，并开始了对12名帕金森病患者的治疗。
原文链接：https://www.cell.com/cell-stem-cell/fulltext/S1934-5909(23)00401-0
