监管趋势
01 CDE发布《药品注册研发生产主体合规信息管理与审查指导原则（试行）（征求意见稿）》
药品注册研发生产主体合规信息的收集和管理，对药品监管机构研判注册风险和有针对性地启动注册核查具有重要意义。为引导和规范药品注册申请人及研发生产主体配合做好合规信息的管理与审查工作，形成研发生产主体合规信息管理长效机制，CDE组织起草了《药品注册研发生产主体合规信息管理与审查指导原则（试行）（征求意见稿）》，2023年11月15日公开征求意见。征求意见时限为自发布之日起1个月。
信息来源于CDE
02 CDE发布《药物临床试验参与方的安全信息报告与风险沟通交流技术指导原则》征求意见通知
为了更好地开展药物临床试验期间安全性研究与风险管理工作，进一步明确相关技术标准，CDE组织起草了《药物临床试验参与方的安全信息报告与风险沟通交流技术指导原则》，经工作组及中心内部讨论，已形成征求意见稿。征求意见时限为自发布之日2023年11月23日起1个月。
信息来源于CDE
03 CDE发布《自体CAR-T细胞治疗产品药学变更研究的问题与解答》
为了更好地引导CAR-T类细胞治疗产品药学变更的研究与申报，提高申请人和监管机构沟通交流的质量和效率，药审中心组织对临床试验至上市后阶段的自体CAR-T产品常见的药学变更问题进行了梳理，制定了《自体CAR-T细胞治疗产品药学变更研究的问题与解答》（见附件），2023年11月16日予发布。
信息来源于CDE
04 CDE发布《基于疾病登记的真实世界数据应用指导原则（征求意见稿）》
为了促进和规范基于疾病登记的真实世界数据应用，CDE组织起草了《基于疾病登记的真实世界数据应用指导原则（征求意见稿）》，2023年11月24日公开征求意见。征求意见时限为自发布之日起1个月。
信息来源于CDE
05 国务院批复支持北京深化医疗健康服务等国家服务业扩大开放综合示范区建设
11月23日，中国政府网发布国务院关于《支持北京深化国家服务业扩大开放综合示范区建设工作方案》的批复，表示原则同意这一工作方案。其中包括以下主要任务：支持符合条件的外籍及港澳台医生在京开设诊所。探索对干细胞与基因领域医药研发企业外籍及港澳台从业人员的股权激励方式。支持符合条件的医疗机构开展干细胞等临床试验。支持干细胞与基因研发国际合作。促进在京港澳企业人类遗传资源管理服务便利化。对在京注册企业在我国境内获得上市许可的创新药械（大型医用设备除外），在指定医疗机构根据临床需求“随批随进”。支持在京建立临床急需进口药械审批绿色通道。
信息来源于中国政府网
06 CDE关于在药品审评检查长三角分中心、大湾区分中心增设对外受理服务窗口的通知
为加强对外受理服务，CDE自2023年12月1日起在国家药品监督管理局药品审评检查长三角分中心、大湾区分中心（以下简称药品长三角分中心、药品大湾区分中心）增设对外受理服务窗口。其中，药品长三角分中心向长三角区域内（上海市、江苏省、浙江省和安徽省）药品注册申请人提供受理服务；药品大湾区分中心向大湾区区域内（香港特别行政区、澳门特别行政区、广州市、深圳市、珠海市、佛山市、惠州市、东莞市、中山市、江门市、肇庆市）药品注册申请人提供受理服务。申报资料递交方式及地点不变，仍由国家药监局药审中心统一接收。
信息来源于CDE
行业动向
01 阿斯利康加速开发细胞基因疗法，达成近2.5亿美元战略合作
阿斯利康（AstraZeneca）和Cellectis公司于11月2日宣布达成战略合作和投资协议，旨在共同加速多达10项下一代细胞与基因疗法的开发。根据协议，Cellectis有望获得高达2.45亿美元的资金支持。本次合作重点放在肿瘤、免疫学和罕见病等领域，以满足临床需求。
阿斯利康将利用Cellectis先进的基因编辑技术和生产能力，加强其创新细胞和基因疗法的研发，并不断扩大产品组合。作为合作的一部分，阿斯利康已获得25个基因靶标的独家权利，且有可能对其中多达10项进行潜在疗法的开发。对于这10种候选产品中的每一种，Cellectis可能获得7000万至2.2亿美元的款项。协议显示阿斯利康将承担与合作相关的研究费用。此外，Cellectis公司将获得2500万美元的预付款，可能的IND选择权费用以及开发、监管和销售里程碑款项。
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02 VectorY Therapeutics获1.39亿美元融资，推进AAV递送抗体治疗渐冻症
2023年11月13日，荷兰生物技术公司VectorY Therapeutics宣布完成1.29亿欧元的A轮融资，用于推进渐冻症等神经退行性疾病的抗体疗法开发。VectorY专注于开发AAV递送的抗体疗法，用于治疗神经系统疾病，公司表示其专有技术克服了当前治疗方法包括递送、持久性和靶向可及性的限制。其研发管线包括针对渐冻症、亨廷顿症和帕金森病的治疗，在未来还可扩展到其他适应症。
渐冻症是一种快速进展且致命的神经退行性疾病，目前尚无治愈方法。VectorY的VTx-002疗法旨在通过解决 TDP-43 病理学来延缓渐冻症的疾病进展，并帮助保持绝大多数患者的生活质量。目前，VTx-002处于临床前测试阶段。
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03 全球首款基因编辑疗法Casgevy获得英国上市许可
近日，Vertex Pharmaceuticals和CRISPR Therapeutics共同宣布，他们的基因编辑疗法Casgevy（商品名exagamglogene autotemcel，简称exa-cel）已获得英国药品和健康产品管理局（MHRA）的有条件上市许可。该疗法用于治疗12岁及以上的镰刀型细胞贫血病（SCD）伴复发性血管闭塞危象（VOCs）患者，以及无法获得人类白细胞抗原（HLA）匹配造血干细胞移植治疗的输血依赖性β地中海贫血（TDT）患者。根据新闻稿，这是全球首个获批上市的CRISPR基因编辑疗法。
该疗法目前正在接受其他监管机构的审评，其中美国FDA已授予用于治疗SCD的优先审评资格。Casgevy的临床试验结果显示，在治疗SCD和TDT患者中，患者在连续12个月内没有发生重度VOC或不需输血，具有潜力提供功能性治愈效果。这一疗法利用CRISPR/Cas9基因编辑系统对患者的造血干细胞进行编辑，使其产生高水平的胎儿血红蛋白（HbF），从而减轻患者的痛苦和血管闭塞性危象。Vertex Pharmaceuticals负责Casgevy的全球开发、制造和商业化。
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04 默沙东以6.1亿美元收购神经退行性疾病公司
2023年11月21日，默沙东（MSD）宣布以6.1亿美元收购Caraway Therapeutics，一家专注于神经退行性疾病和罕见病创新疗法的生物制药公司。Caraway正在开发一系列临床前小分子疗法，旨在通过促进细胞清除途径来清除有毒物质，以治疗神经退行性疾病。该公司已经建立了丰富的产品管线，并与艾伯维达合作开发针对TMEM175的小分子疗法。Caraway的靶向溶酶体靶点的小分子药物具有多种潜在优势，包括降解有毒蛋白、提高口服利用度和易于生产，为神经退行性疾病的治疗提供了新的思路。
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05 Biostar用于治疗帕金森病的干细胞疗法在日本获批
韩国的干细胞研究机构Biostar表示，他们利用培养的自体脂肪干细胞治疗帕金森的再生医学技术，已获得日本厚生劳动省的批准，将开始治疗帕金森病患者。治疗方案包括静脉注射和脊髓腔联合给药，这种方式有望提高治疗的有效性，并可能适用于其他无法治愈的神经系统疾病。治疗使用的干细胞由Biostar研究所及其日本子公司提供。该批准标志着干细胞临床应用的重要进展，Biostar还在其他领域开展干细胞治疗的研究，并计划在全球推广这一技术，使日本成为帕金森病患者恢复健康的目的地。
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06 现货型干细胞疗法临床显示可有效控制血糖水平，有望实现“一次治疗终身治愈”
比利时布鲁塞尔自由大学糖尿病研究中心的科学家与再生医学公司ViaCyte的研究团队最近进行了一项临床试验，发现在T1D患者体内植入封装干细胞衍生的胰岛素产生细胞可以有效控制血糖。这项研究为将这种植入装置用于T1D治疗提供了积极的临床数据支持。该研究成果已于2023年11月27日在Nature Biotechnology上发表。
研究人员利用人类多能干细胞的能力将其分化为能够分泌胰岛素的β细胞，并将这些细胞封装在一种装置中。该装置被植入T1D患者体内，可以长期产生胰岛素以实现持续治疗。这种封装装置的表面有一些微小孔洞，允许毛细血管向内生长，从而提高细胞的存活率。研究人员在经过对植入装置的优化，并进行了一项开放标签、多中心的临床试验，随访了10名T1D患者一年。结果显示，优化后的植入装置表现出血糖控制的作用，部分患者在第6个月达到了可检测的胰岛素生物标志物水平，并且与连续血糖监测的改善和胰岛素给药剂量的减少相关。
干细胞疗法为T1D治疗带来了新的思路，相较于终身注射胰岛素，干细胞疗法具有一次给药能提供长期稳定内源性胰岛素的潜力，有望实现“一次治疗终身治愈”的效果。尽管之前的研究经历了挫折，但此次临床试验的积极结果为未来的研究和市场批准带来了希望。
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研究进展
01 Nature Medicine | 植入神经假体，帕金森病患者运动障碍治疗领域取得重要进展
2023年11月6日，Grégoire Courtine、Jocelyne Bloch、Erwan Bezard 等人在医学期刊 Nature Medicine 上发表了题为《A spinal cord neuroprosthesis for locomotor deficits due to Parkinson’s disease》 的研究论文。
这是一项针对帕金森病患者运动障碍的研究。约90%晚期帕金森病的患者会发生运动障碍，包括步态障碍、平衡问题和冻结步态发作。这些障碍降低生活质量，增加相关疾病的严重程度，且现有疗法有效性不高。对腰骶脊髓针对性的硬膜外电刺激（EES）可以调节控制移动动作的神经活动，近年来的研究显示，该技术能够恢复因脊髓损伤致瘫痪人士的站立和走路功能。
在这项研究中，研究人员开发了一种基于硬膜外电刺激（EES）的神经假体，恢复帕金森病患者走路中被扰乱的腿部神经的自然激活。根据初步结果，植入的神经假体改进了受试者的步行和平衡障碍。然而，由于此研究只有一名被试参与，还需要在更大规模的临床试验中进一步验证该方法的有效性。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41591-023-02584-1
02 Cell | 神经环路特异性基因疗法，为帕金森病干预带来新希望
2023年11月2日，中国科学院深圳先进技术研究院脑认知与脑疾病研究所/深港脑科学创新研究院的路中华/戴辑/鲍进团队在Cell期刊上发表了题为《Circuit-specific gene therapy reverses core symptoms in a primate Parkinson's disease model》的研究论文。
该研究报道了一种基于逆向腺相关病毒（retrograde AAV）的全新神经调控策略，与现有药物相比，最大特点是可以实现对帕金森病累及的基底节神经环路的精准靶向干预，而不影响全脑全身其他多巴胺通路和系统。这项研究为帕金森病的临床治疗提供了潜在的全新精准干预技术。
原文链接：https://doi.org/10.1016/j.cell.2023.10.004
03 STTT | 首个人胚干细胞治疗半月板损伤临床试验结果
半月板损伤是膝关节第二常见的损伤，保守估计我国约有1亿患者。然而，由于血管化差，半月板损伤后的愈合能力很小。
2023年11月1日，华中科技大学同济医学院附属同济医院陈红教授、中国科学院干细胞与再生医学创新研究院胡宝洋研究员、郝捷副研究员等在 Signal Transduction and Targeted Therapy 期刊发表了题为《Immunity-and-matrix-regulatory cells enhance cartilage regeneration for meniscus injuries: a phase I dose-escalation trial》的研究论文。
研究团队首先在半月板缺损兔子中观察到IMRC植入后的内源性纤维软骨再生，并在食蟹猴中进行额外的安全性检测后，开启了全球首例人胚干细胞来源的IMRC干细胞（hESC-derived-IMRC）1期临床研究，证实了其临床安全性及初步有效性，并揭示了该干细胞修复半月板软骨的重要分子机制，为半月板损伤的治疗提供了新的有效手段。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41392-023-01670-7
04 Stem Cell Reports | 干细胞衍生的胰岛细胞移植治疗糖尿病又一新进展
2023年11月2日，阿尔伯塔大学(University of Alberta)的研究小组在Stem Cell Reports 期刊上发表了题为《AT7867 promotes pancreatic progenitor differentiation of human iPSCs》的研究论文。
研究人员改进了从患者自身的干细胞中诱导出产生胰岛素的胰腺细胞的过程，使糖尿病患者有望无需注射胰岛素。他们使用AKT/P70抑制剂AT7867诱导胰腺细胞的分化。这种方法产生所需细胞的比率为90%，而以前的方法只产生60%的靶细胞。这些新细胞不太可能产生不必要的囊肿，并且在移植到小鼠体内的一半时间内实现了无需胰岛素注射的血糖控制。研究人员认为，这种从患者自身血液中培养产生胰岛素的细胞的更安全、更可靠的方法最终可能使移植手术不需要抗排斥药物。加拿大移植外科和再生医学研究主席兼埃德蒙顿协议负责人James Shapiro 说，在干细胞衍生的胰岛细胞移植用于人体试验之前，还需要进行进一步的安全性和有效性研究。但他对这一进展感到兴奋。
原文链接：https://doi.org/10.1016/j.stemcr.2023.10.005
05 Science | 张锋使用大数据算法发现188种新型CRISPR-Cas系统
2023年11月23日，张锋实验室和 NCBI-NIH 的 Eugene V. Koonin 团队联合在 Science 发表了题为《Uncovering the functional diversity of rare CRISPR-Cas systems with deep terascale clustering》的研究论文。
该研究开发了新型聚类分析工具——FLSHclust，FLSHclust 遍历数十亿蛋白序列，实现了每秒万亿次（太拉级）运算，快速定位敏感聚类分析。通过该算法对三个主要的公共数据库（这些数据库包含各种不同寻常的细菌的数据）进行挖掘，成功发现了188种新型CRISPR系统，其中4个系统具有潜力用于编辑哺乳动物细胞，具有较低的脱靶效应，并有可能应用于诊断和记录细胞内部活动。这项研究可以快速高效地对数百万个序列进行聚类，并将适用于涉及挖掘大型数据库的各种研究，为推动生物学进步增添新技术。同时揭示了CRISPR系统的多样性和灵活性，并表明了大多数CRISPR系统是罕见的，只在不寻常的细菌和古细菌中发现。随着可用来搜索数据库的不断增长，还有更多罕见系统有望被发现。
原文链接： https://www.science.org/doi/10.1126/science.adi1910
