监管趋势

01 CDE发布《细胞和基因治疗产品临床相关沟通交流技术指导原则（征求意见稿）》

细胞和基因治疗产品的临床研发进展迅速，申请人对相关产品的沟通交流需求也与日俱增。我国尚无针对细胞和基因治疗产品沟通交流临床相关指导原则出台，为增进申请人对此类产品临床研发要素的理解，便于申请人准备临床相关沟通交流申请时的资料，提高沟通交流效率，CDE起草了《细胞和基因治疗产品临床相关沟通交流技术指导原则》。经中心内部讨论，已形成征求意见稿。

CDE诚挚地欢迎社会各界对征求意见稿提出宝贵意见和建议，征求意见时限为自发布之日起1个月。

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02  中国医药生物技术协会：关于《细胞治疗产品生产用原材料的质量管理规范》标准的公示

为了规范细胞治疗产品生产过程中使用的生产用原材料的质量管理，中国医药生物技术协会组织业内骨干单位及专家，参考其他国家相关指南和我国已经发布的相关规定和标准，起草了《细胞治疗产品生产用原材料的质量管理规范》，现将标准予以公示。

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03  FDA发布《细胞和基因治疗产品生产变更和可比性指南（草案）》

由于CGT产品的复杂性，给生产变更的管理带来了许多挑战。本指南提供了FDA当前的思考和建议（从IND到BLA）：

1）基于生命周期方法的变更管理；

2）生产变更对产品质量影响的可比性研究。

虽然CGT产品受到现有生物制品框架的监管，但CGT的生产和控制通常会受到独特因素的影响，包括对产品质量属性的了解有限、生产经验有限、起始物料有限且可变、产品量有限、生产工艺复杂并且产品保质期有限。CGT产品这些方面可能会使生产变更的管理比其它生物制品更具挑战性。

FDA指出，无论产品开发处于哪个阶段，都应对所有类型的生产变更进行风险评估。在某些情况下，仅分析研究可能不足以得出有关可比性的结论，在这种情况下，来自非临床研究的额外数据可能有助于支持可比性，否则可能需要进行额外的临床研究。

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04  关于更新人类遗传资源行政许可事项服务指南、备案以及事先报告范围和程序的通知

为进一步提高人类遗传资源行政审批的服务质量，方便申请人了解申报要求，根据《人类遗传资源管理条例实施细则》要求，现将与实施细则配套的行政许可事项服务指南、备案以及事先报告范围和程序进行公布。本次公布文件如下，正式实施时间为2023年7月1日。

1.中国人类遗传资源采集行政许可事项服务指南

2.中国人类遗传资源保藏行政许可事项服务指南

3.中国人类遗传资源材料出境行政许可事项服务指南

4.中国人类遗传资源国际科学研究合作行政许可事项服务指南

5.中国人类遗传资源国际合作临床试验备案范围和程序

6.中国人类遗传资源信息对外提供或开放使用事先报告范围和程序

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05 国家药监局关于修订《药品检查管理办法（试行）》部分条款有关事宜的通知

为贯彻落实《药品管理法》《药品生产监督管理办法》等法律法规要求，结合药品检查工作实际，国家药监局组织对《药品检查管理办法（试行）》进行了修订，修订后的办法自本通知发布之日起施行。

本办法适用于药品监督管理部门对中华人民共和国境内上市药品的生产、经营、使用环节实施的检查、调查、取证、处置等行为。

办法修订后，现场检查结论由“符合要求、基本符合要求、不符合要求”改为“符合要求、待整改后评定、不符合要求”。综合评定结论取消“基本符合要求”，改为“符合要求、不符合要求”。另，修订后的办法细化了被检查单位整改、派出单位整改报告审查等工作时限和流程。

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06  国家药监局药审中心关于发布《以患者为中心的药物临床试验设计技术指导原则（试行）》《以患者为中心的药物临床试验实施技术指导原则（试行）》《以患者为中心的药物获益-风险评估技术指导原则（试行）》的通告（2023年第44号）

“以患者为中心”的药物研发是指基于患者角度开展的药物开发、设计、实施和决策的过程，旨在高效研发更符合患者需求的有临床价值的药物，是当前各国药品监管机构积极探索的领域。为推动“以患者为中心”理念在药物研发的实践应用，药审中心组织制定了《以患者为中心的药物临床试验设计技术指导原则（试行）》《以患者为中心的药物临床试验实施技术指导原则（试行）》《以患者为中心的药物获益-风险评估技术指导原则（试行）》。根据《国家药监局综合司关于印发药品技术指导原则发布程序的通知》（药监综药管〔2020〕9号》要求，经国家药品监督管理局审查同意，2023年7月27日予以发布，自发布之日起施行。

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07  关于国家药典委员会新版官网上线试运行的通知

2023年7月8日12时起，国家药典委员会新版官方网站上线试运行。新版网站地址仍为www.chp.org.cn保持不变。原网站注册用户、企业认证信息、培训报名信息等全部纳入新网站内，企业认证、培训报名等流程保持不变。

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行业动向

01  阿尔茨海默症新药Leqembi获FDA完全批准，20年来首款

美国食品和药物管理局（FDA）于当地时间7月6日宣布，完全批准了日本制药公司卫材和美国医药公司渤健研发的阿尔茨海默病治疗药物Leqembi（lecanemab-irmb）。这是第一款被证明可以缓解阿尔茨海默病进程的药物。Leqembi的加速批准许可是在2023年1月，但并未被大规模纳入医保。Leqembi仅被批准用于患有早期阿尔茨海默病的患者，即出现轻度认知障碍或轻度痴呆且已被证实大脑中存在淀粉样斑块的患者。但其使用需要注意副作用，试验中约13%的参与者经历过脑肿胀或出血，特定基因或服用血液稀释药物的人群风险可能更高。因此，医生需要通过定期脑成像对患者进行监测。Leqembi的定价为2.65万美元/年，美国联邦医疗保险和补助服务中心（CMS）将提供更大范围的医保覆盖，这也意味着这款药物或将面向更广泛的患者群体。

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02  ISX9-CPC干细胞疗法获FDA“儿童罕见病药”认定

细胞治疗公司IPS Heart用于治疗杜氏肌营养不良症的干细胞疗法ISX9-CPC，获得了FDA儿童罕见病药认定。此前，IPS HEART的iPSCs干细胞疗法GIVI-MPC已被FDA授予孤儿药称号，同样用于治疗杜氏肌营养不良症。杜氏肌营养不良症（DMD）是一种罕见的致命性遗传疾病，由于体内编码抗肌萎缩蛋白（Dystrophin）的基因发生变异，导致抗肌萎缩蛋白的缺失或功能缺陷，进而引发一系列的肌肉疾病。在美国和欧洲约有30,000人患有DMD。ISX9-CPC干细胞疗法旨在创造新的功能性心肌并减少心脏纤维化，临床前研究表明其具有显著的疗效。此外，IPS Heart还在研发治疗心力衰竭和纤维化的MIR373，这三款产品目前均还处于临床前研究阶段。

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03 FDA批准首款治疗遗传性肌萎缩侧索硬化（ALS）疗法

渤健（Biogen）在中国递交了5.1类新药托夫生注射液的上市申请并获得受理，用于治疗肌萎缩侧索硬化症（ALS），即“渐冻症”。托夫生注射液是渤健和Ionis Pharmaceuticals联合开发的反义寡核苷酸（ASO）疗法Qalsody（tofersen），也是FDA批准治疗遗传性肌萎缩侧索硬化（ALS）的首款疗法。该病是一种进行性神经退行性疾病，影响大脑和脊髓中的神经细胞，导致患者的肌肉无力和瘫痪，患者平均寿命小于5年。Tofersen可以与编码超氧化物歧化酶1（SOD1）的mRNA结合，减少突变的SOD1蛋白生成。尽管临床试验未达成主要终点，但该药可显著降低患者体内SOD1蛋白水平，FDA已批准加速批准tofersen上市，用于治疗具有SOD1突变的ALS患者。

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04 礼来AD药物完整数据发布，早期患者认知功能下降缓解达60%

近日，礼来制药公布了Donanemab在TRAILBLAZER-ALZ 2 3期临床研究的完整结果，这项研究显示Donanemab显著减缓了早期症状性阿尔茨海默病患者的认知和功能的下降。已于上季度完成了向FDA 递交上市申请，预计将在今年年底得到反馈。

Donanemab 3期临床研究数据显示，这种药物可以显著减缓淀粉样蛋白阳性的早期症状性阿尔茨海默病患者的认知和功能下降，降低了疾病进展的风险。其中，处于疾病早期阶段的受试者获益更大，接受donanemab治疗的受试者认知和功能的下降减缓了60%。该药物特异性靶向沉积的淀粉样斑块，并已被证明可以帮助患者完成斑块清除。不论疾病的基线病理阶段如何，donanemab治疗均显著降低了淀粉样斑块水平。但该药物也存在ARIA和输注相关反应等副作用，需要仔细观察和监测。

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05  Alnylam Pharmaceuticals新型RNAi疗法治疗AD积极临床结果公布

2023年7月17日，Alnylam Pharmaceuticals在阿尔茨海默氏症协会国际会议上宣布了一种新型治疗阿尔茨海默氏症的RNAi疗法，RNAi是一种由小干扰RNA （Small interfering RNA，siRNA）通过RNA诱导沉默复合物（RNA-induced silencing complex，RISC）而介导靶mRNA的降解的基因沉默现象，该疗法是一种靶向APP mRNA的治疗阿尔茨海默病的疗法，可在一次用药后将AD相关的蛋白质水平降低约三分之二，是该公司在CNS疾病领域的重点研发项目之一，预计每半年注射一次就能达到显著的治疗效果。1期试验研究结果显示该药物对早发性AD患者有显著疗效，且副作用轻微。此外，该公司还在陆续开展RNAi疗法在治疗其他疾病中的潜力，包括亨廷顿氏病和肌萎缩侧索硬化等。

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06  CRISPR基因编辑技术在开发下一代AD治疗中展现潜力

自CRISPR基因编辑技术问世以来，此技术就被广泛应用于疾病治疗和研究领域，其中阿尔茨海默病也成为了科学家们探索利用CRISPR基因编辑技术治疗或预防的领域。在2023阿尔茨海默病协会国际会议（AAIC）上，来自加州大学圣地亚哥分校的研究团队开发了一种基因编辑策略，通过靶向淀粉样蛋白前体基因(APP)来减少产生阿尔茨海默病的病理性淀粉样蛋白(Aβ)，同时增加神经保护作用。该策略在阿尔茨海默病小鼠模型中的实验中显示出了降低β淀粉样蛋白斑块和大脑炎症相关标志物的效果，同时增加APP蛋白的神经保护产物，并改善行为和神经系统功能缺陷。

此外，杜克大学的研究团队开发了一种基于CRISPR/dCas9编辑的基因组治疗平台，旨在降低APOE4水平。该候选疗法已在人类诱导多能干细胞生成的大脑类器官和小鼠模型中得到验证，可以有力降低APOE4的水平，同时不会改变其它被认为是中性或保护性的APOE变体的水平。

这些研究结果为基于CRISPR的阿尔茨海默病治疗策略提供了概念验证证据，并支持其成为治疗和预防阿尔茨海默病的潜在手段。

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研究进展

01  Cell I 中国科学院脑智卓越中心、华大等机构发布迄今最完整灵长类脑细胞图谱

近日，中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心（神经科学研究所）、华大生命科学研究院等单位在《Cell》上发表了题为《Single-cell spatial transcriptome reveals cell-type organization in the macaque cortex cell》的文章。研究团队基于华大自主研发的时空组学技术与高通量单细胞核转录组测序技术，对灵长类大脑皮层细胞类型及其分子特征进行了全面定义，同时定位了不同细胞类型的空间分布。利用这个图谱，科学家们能够清楚地知道，猕猴大脑皮层中细胞的类型及其分布在什么位置。作为迄今为止最全面的的灵长类脑细胞“说明书”，该研究可以为人脑功能、脑疾病、脑机接口等脑科学领域研究的基础认知提供参考，将大幅加快脑科学研究进程。

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02  iPSC首次被“改造”为应对中枢神经系统疾病的“现货型”细胞

近日，来自美国希望之城贝克曼研究的研究团队在《Advanced Science》杂志上发表了题为《Developing Hypoimmunogenic Human iPSC-Derived Oligodendrocyte Progenitor Cells as an Off-The-Shelf Cell Therapy for Myelin Disorders》的文章。研究团队表示通过基因编辑将iPSC改造为免疫原性更低的通用型iPSC，而由其衍生的少突胶质祖细胞OPCs，或可提前3-6个月，为患有致命脑疾(如卡纳文病)的儿童以及其他退行性疾病(如阿尔茨海默氏病和多发性硬化症)的人提供及时的治疗。

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03  iPSCs衍生外泌体不仅可以促进血管形成，对皮肤、肌肉、肾、肺、脾、肝和脑组织都有不同程度的益处

近日，来自复旦大学的研究团队在《Aging》上发表了题为《iPSC-derived exosomes promote angiogenesis in naturally aged mice》的文章。研究团队表示由年轻小鼠来源iPSCs衍生的外泌体可以促使自然衰老小鼠的血管形成新的分支，提高皮肤、肌肉、肾脏、肺、脾、肝和脑组织的抗氧化能力，减少了衰老标志物的表达。

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04  Stem Cell Reports I 干细胞产生纯化“脑垂体类器官”，为垂体再生医学开辟新研究途径

近日，来自日本的团队在《Stem Cell Reports》上发表了题为《Generation and purification of ACTH-secreting hPSC-derived pituitary cells for effective transplantation, Stem Cell Reports》的文章。研究团队将iPSCs分化成为垂体细胞并成功制备了垂体类器官。这些垂体类器官在移植到垂体功能减退的小鼠体内后使得小鼠的促肾上腺皮质激素水平得到长期改善。这项研究成果将为患有垂体退行性疾病的患者提供了新的治疗策略。

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05  Cell Stem Cell ｜糖尿病周围神经病变施旺细胞筛选模型

美国加州大学旧金山分校Faranak Fattahi研究组与斯隆-凯特琳癌症研究所Lorenz Studer研究组合作在《Cell Stem Cell》发表题为《Deriving Schwann cells from hPSCs enables disease modeling and drug discovery for diabetic peripheral neuropathy》的论文，通过人源多能干细胞驱动的施旺细胞建立了糖尿病周围神经病变的疾病和药物筛选模型。

施旺细胞是一种神经胶质细胞，在周围神经系的髓鞘形成和修复中起着重要作用。研究人员通过处理CHIR99021和FGF2，成功地从人多能干细胞中分化出功能性施旺细胞，并通过单细胞RNA测序鉴定其细胞多样性和表达谱。这些人造施旺细胞在动物实验中被成功地应用于神经损伤的修复。研究人员利用这个模型模拟糖尿病周围神经病变，并通过高通量筛选模型筛选出具有潜在治疗价值的靶标药物。其中, 安非他酮（Bupropion）被发现在小鼠和人体内具有降低神经病变风险的作用。这项研究对深入理解糖尿病周围神经病变的发生机制并为外周神经系统疾病的治疗提供了新的策略和方法。

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06  Nature I 大脑细胞治疗重大突破：解决神经元移植后死亡难题

2023年7月12日，哈佛医学院的研究人员在《Nature》期刊上发表了一篇名为《Co-transplantation of autologous Treg cells in a cell therapy for Parkinson's disease》的研究论文。论文指出，移植过程的针刺创伤是神经元大量死亡的一个潜在原因，引发了宿主炎症反应和先天免疫反应，导致大多数移植的神经元死亡。研究团队发现，在移植过程中加入调节性 T 细胞（Treg 细胞）可以减少移植手术过程的不良反应，改善帕金森病动物模型的治疗结果，提高移植后神经元存活率和恢复。这项研究为治疗神经退行性疾病指明了一种现实的方法，并为细胞疗法的发展提供了新的思路。

帕金森病是一种神经退行性疾病，目前的标准疗法是多巴胺替代疗法，但有明显副作用。细胞替代疗法是一种很有前途的治疗方法，但移植后存活率很低是进一步临床应用的主要障碍。这项研究的重要性在于，使用 Treg 细胞可以改善神经细胞疗法的输送、存活和恢复，为治疗帕金森病等疾病提供了新的选择。

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07  里程碑式研究：科学家首次利用化学方法将细胞变得“更年轻”

2023年7月12日，哈佛医学院Paul F. Glenn衰老生物学研究中心的David A. Sinclair教授团队与缅因大学以及麻省理工学院的科研团队合作，在《Aging》杂志发表了一篇名为《Chemically induced reprogramming to reverse cellular aging》的文章。该研究介绍了一种新的筛选方法，称为定量核细胞质区室化测定（NCC），可以轻松区分年轻、年老和衰老细胞。

研究团队通过使用该筛选方法，鉴定出了六种新型化学混合物，这些混合物能够使细胞恢复活力并逆转转录组年龄。这意味着通过化学手段而不是遗传手段，可以在不消除细胞特性的情况下逆转衰老的各个方面。这项研究的发现为逆转细胞衰老提供了新的潜在方法。

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08  重大突破：年轻健康的人类神经胶质祖细胞被证实可竞争性替代患病和衰老脑细胞

2023年7月17日，Sana Biotechnology和哥本哈根大学、罗切斯特大学的研究人员联合发表了一篇题为《Young glial progenitor cells competitively replace aged and diseased human glia in the adult chimeric mouse brain》的研究论文。该研究发现，人类神经胶质祖细胞（hGPC）在成年大脑中相互竞争，并且年轻和健康的细胞在与衰老和患病的细胞竞争时具有优势。这些结果表明，在成年大脑中，病变的人类神经胶质细胞可以被更年轻、更健康的hGPC取代。这项研究提出了替换神经胶质细胞的治疗策略，为神经退行性疾病患者提供了新的治疗途径。

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