监管趋势
01 FDA推动减少动物实验法案
2022年12月底，美国众议院最终批准了FDA现代化法案2.0，改进了药物审批程序，并承诺大幅减少对狗、灵长类动物和其他动物在实验室测试中的使用。虽然药物开发的未来可能不会完全没有动物实验，但由于FDA现代化法案2.0的通过，在不必要的情况下可能会减少使用动物。
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02 CDE发布药品电子申报最新问答
1月11日，CDE发布的药品电子申报最新问答，10问10答。
Q1：《关于药品注册申请实施电子申报的公告》实施前已签收的药品注册申请，5个工作日内经形式审查符合要求并作出受理决定的，申请人是否仍需递交纸质申报资料？比如2022年12月30日签收的药品注册申请，中心于2023年1月6日作出受理决定的情形。
A1：申请人仍需按《药审中心关于疫情期间调整受理工作方式及接收申报资料要求的通知》要求，在受理后5个工作日内提交纸质资料并寄送至我中心，以免影响审评工作按时限正常开展。《关于药品注册申请实施电子申报的公告》实施后申请人提交药品注册申请的，应按照公告相关要求执行。
Q2：《关于药品注册申请实施电子申报的公告》及《关于药品注册申请电子申报有关要求的通知》中“审评过程中的补充资料等”包括哪些类型申报资料？
A2：审评过程中的补充资料等包括审评过程中递交的补充资料、稳定性研究资料、更新的证明文件等。
Q3：实施电子申报后，审评过程中的稳定性研究资料应以何种形式递交？
A3：审评过程中资料包括稳定性研究资料等，根据《关于药品注册申请电子申报有关要求的通知》相关要求，实施电子申报前，申请人已提交药品注册申请且已受理的，审评过程中补充资料等仍采用纸质申报资料形式进行递交。实施电子申报后受理的药品注册申请，审评过程中补充资料等采用电子申报资料形式进行递交。
Q4：在电子申报实施后，申报资料中涉及到纸质资料的信息（比如自查表中纸质资料袋数等）是否还需要填写？
A4：可在相应项下标注不适用。
Q5：受理行政许可电子文书主要包括哪些文书？
A5：受理行政许可电子文书主要包括申请材料签收单、受理通知书、行政许可项目缴费通知书、补正通知书、检验通知书、不予受理通知书、接收通知书等。
Q6：实施电子申报后，药品注册申请表是否需要由法定代表人进行电子签章？
A6：申请人法定代表人可在纸质药品注册申请表进行亲笔签字后扫描成PDF文件；也可在电子申请表上进行电子签名。
Q7：申请人提交申报资料之前，如何通过申请人之窗填写并提交申报资料相关信息（如快递信息等）？
A7：自2023年1月1日起，中心将关闭邮包接收专用邮箱zlyb cde.org.cn功能。申请人提交申报资料前应在药审中心网站“申请人之窗”栏目中“网上预约”项下的“资料提交网上预约”模块，如实填写并提交申报资料相关信息（如快递信息等），eCTD申报资料请在备注栏注明“eCTD”。
Q8：申请人提交各类型资料的光盘数量有何要求？
A8：自2023年1月1日起，申请人提交新的药品注册申请时，需按要求提交1套完整的电子申报资料光盘（含临床试验数据库，如适用）供审评使用。核查用光盘：除药物临床试验申请、境外生产药品再注册申请及直接行政审批的补充申请等不涉及核查的申请外，申请人还需同时一并提交1套完整的电子申报资料光盘（含临床试验数据库，如适用）供核查使用，也包含原料药登记、采用eCTD进行申报的注册申请。其他光盘：药品注册申请如涉及通用名称核准资料、临床试验数据库资料、需非处方药适宜性审查和说明书审核的等，每类资料需分别单独提交1套光盘。其中非处方药适宜性审查和说明书审核光盘资料要求如下：对于化药药品（生物制品）申报上市时，需同时提交申报资料的模块1和模块2；对于中药申报上市时，需同时提交（一）行政文件和药品信息以及（二）概要；其他申报类型无需另外提供光盘资料。
Q9：申请人提交各类型资料光盘的封装、光盘盒封面以及档案袋封面有何要求？
A9：1.封装要求：申请人应将提交的各类申报资料光盘逐一装入标准的硬质光盘盒中，并按照品种、申请事项单独装入档案袋中密封，不得混装、错装。档案袋封面内容应与光盘盒封面保持一致。2.光盘盒封面要求：申请人应标明资料类型、申请号、数据核对码/受理号/登记号（如涉及多个，应全部注明）、本张为第*张（每套共**张）等信息。3.档案袋封面要求：申请人应标明资料类型、申请号、数据核对码/受理号/登记号（如涉及多个，应全部注明）、品种名、规格、申请人/注册代理机构名称、本袋为第*袋（每套共**袋）、联系人及电话等信息。
Q10：进口药品注册申报资料中按照现行版《中国药典》格式整理的药品质量标准需关注哪些问题？
A10：目前在工作中发现申报资料中提交的按照现行版《中国药典》格式整理的质量标准存在一些问题，导致药品注册检验时无法出具明确检验结论。为更好服务申请人，提高申报资料质量，建议关注以下问题：（1）根据药品注册检验相关规定，申报注册检验的药品质量标准应当符合《中国药典》通用技术要求，具体格式及规范描述参照现行版中国药典执行。提交药审中心的申报资料中按照现行版《中国药典》格式整理的药品质量标准（供标准复核用）应与提交至中检院用于复核检验的质量标准一致。
（2）申报的药品质量标准应依据药品注册申报资料的相应内容制定，所用方法及限度应与申报资料保持一致。例如，申报资料中【无菌】检查采用欧洲药典或美国药典方法，且提供了相应的方法学验证资料，但申报的药品质量标准直接改为中国药典方法，且未进行方法学验证，导致注册检验无法出具明确结论。申报的药品质量标准格式及规范描述应参照现行版中国药典执行，内容应完整、全面，避免因为方法描述信息缺失，导致注册检验无法出具明确结论。例如，胶囊剂未提供内容物性状表述；分析方法中系统适用性溶液、灵敏度溶液、对照（品）溶液、供试品溶液、溶出介质等未提供具体配制方法；未提供仪器设备的型号及完整的测试参数；未使用规范的国际通用单位等。同时，质量标准内容应认真、仔细审核，避免人为错误或笔误。例如，申报标准限度0.5%误写成2.0%；错误粘贴其他品种的标准内容等。
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03 FDA正式发布2022年新药年度报告
2023新年之际，美国FDA药品评价和研究中心（CDER）发布了2022年度的新药获批报告。在过去的一年里，CDER一共批准了37款新药。过去10年里，CDER平均每年批准43款新药。从获批的新药数量上看，这个成绩在近10年里并不算好。但从创新性上看，2022年共有20款新药属于“first-in-class”疗法，占比（54.1%）为近10年高值；而从类别上来看，抗肿瘤药物依然占据主导地位，共28款抗癌新疗法，包括靶向、免疫检查点抑制剂、过继性细胞免疫疗法等，其次是神经系统类和皮肤类药物，多种罕见病也迎来了新的治疗方案。
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研究进展
01 Science子刊 | NK细胞用于抗病毒治疗，对抗新冠、流感、HIV等
近日来自美国加州大学圣地亚哥分校的研究团队在《Science Translational Medicine》杂志上发表了题为《Natural killer cells for antiviral therapy》的综述文章。文章中研究人员回顾了NK细胞在用于治疗HIV、巨细胞病毒(CMV)、流感和新冠病毒感染的临床研究现状。NK细胞产生快速、强大的抗病毒免疫反应，将杀死受感染细胞与分泌大量抗病毒细胞因子和趋化因子以及调节适应性免疫系统相结合。对慢性和急性病毒感染中NK细胞反应的研究揭示了耐药性机制和病毒逃避策略，并为我们一些最棘手的病毒感染提供了治疗可能性。NK细胞疗法可能代表了一种新的抗病毒治疗方法，对于不可治愈的病毒感染，如HIV和巨细胞病毒，以及免疫功能受损者的持续性病毒感染，如新冠和流感病毒，这可能是最有希望的。NK细胞疗法的优势包括为耐多药感染患者或不能耐受其他现有疗法的患者提供新的选择，相信随着研究不断深入，NK细胞疗法有望更快进入临床，成为众多患者的治疗新选择！
原文链接：https://doi.org/10.1126/scitranslmed.abl5278
02 人造视网膜可实现细胞连接，即将步向临床试验
近日来自美国威斯康星大学麦迪逊分校的研究团队在《PNAS》上发表了题为《Re-formation of synaptic connectivity in dissociated human stem cell-derived retinal organoid cultures》的文章。早在2022年David Gamm教授研究团队确认了体外生长的视网膜光感受器细胞与天然视网膜中的一样，可以对不同波长和强度的光产生反应，并且与邻近细胞可相互作用。Gamm教授说：“我们想用类器官的细胞替代受损的视网膜部分，它们在分离之后产生连接是移植成功的关键！”在最近的这篇《PNAS》中Gamm教授通过改造的狂犬病毒和荧光蛋白很好的回复了之前自己提出的设想。视网膜类器官的细胞被分离成了单个细胞，在移植后可以与周围的神经细胞形成新的突触连接。Gamm教授表示：“实验室一直在将这些故事拼凑到一起，这一切都会推动临床试验的开始，这是非常明确的下一步。”目前，Gamm教授已经为视网膜类器官申请了专利，并与合作者创立了相关疗法以推动新技术的发展。在未来，体外培养的视网膜细胞就有望直接替换受损的细胞，恢复视网膜功能。
原文链接：https://doi.org/10.1073/pnas.2213418120
行业动向
01 阿尔茨海默病新药获FDA批准，有望减缓病情
1月7日，美国卫生监管机构提前批准了卫材（Eisai）株式会社和渤健（Biogen）的一款阿尔茨海默病新药。美国食品药品管理局（FDA）有条件地批准了这种名为lecanemab的药物，因为一项早期研究发现，该药可以降低早期阿尔茨海默病患者大脑中一种名为淀粉样蛋白的粘性蛋白质的水平。这两家公司将以Leqembi的品牌名称销售该药物。该药物是第一个在研究中明确显示减少淀粉样蛋白会给患者带来临床益处的药物，尽管医生说它的效果相对温和，距离治愈还很远。使用这种药物也会增加副作用的风险，包括脑出血和肿胀。
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02 礼来阿尔茨海默病抗体疗法拟纳入突破性治疗品种
1月9日，中国国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）官网最新公示，礼来公司（Eli Lilly and Company）申报的1类新药donanemab注射液拟纳入突破性治疗品种，拟用于治疗早期症状性阿尔茨海默病，包括阿尔茨海默病所致的轻度认知障碍以及轻度阿尔茨海默病。公开资料显示，donanemab靶向被称之为N3pG的β淀粉样蛋白斑块，已在美国递交生物制品许可申请（BLA）并被FDA授予优先审评资格。
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03 股价暴跌，Fate公司将裁员60%，砍掉多个CAR-NK临床项目
1月5日，Fate Therapeutics宣布提前终止与强生的合作，还将削减现有研发管线、大幅裁员。例如放弃处于临床1期的数款在研CAR-NK细胞疗法，并计划在今年一季度将人员从去年的545人缩减至220人，裁员比例高达60%。Fate是一家致力于开发基于iPSC的治疗自身免疫疾病和癌症的细胞疗法公司。受此消息影响，Fate股价暴跌超过50%，目前市值仅剩6亿美元，与其两年前市值峰值相比，已跌去90%。
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04 获得新一代基因编辑技术改造干细胞，新锐扩展NK细胞疗法管线
1月20日，Editas Medicine和Shoreline Biosciences公司联合宣布，双方达成协议，Shoreline将获得Editas公司的SLEEK和AsCas12a新一代基因编辑技术的使用权益，并且获得Editas公司的基于诱导多能干细胞（iPSC）开发的自然杀伤细胞（iNK）临床前项目。Shoreline公司致力于开发iPSC细胞生成的NK细胞和巨噬细胞（iMAC）细胞疗法，该公司已经与吉利德科学旗下的Kite公司达成23亿美元的研发合作。百济神州也与该公司在2021达成合作，利用其iNK技术开发并商业化一系列基于NK细胞疗法的产品组合。
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05 Sana Biotechnology iPSC-CAR-T疗法获批临床
2023年1月26日，Sana Biotechnology宣布FDA批准SC291的研究性新药申请，SC291是一种针对B细胞恶性肿瘤患者的低免疫修饰、靶向CD19的同种异体CAR-T疗法。SC291是一款CD19靶向同种异体CAR- T细胞疗法，利用该公司的体外细胞工程平台（低免疫原性技术）开发。这种技术结合了以下3种基因修饰来隐藏宿主免疫系统中的细胞攻击：破坏MHC I类和II类表达（使适应性免疫反应失活）；过表达CD47（使细胞隐藏于先天免疫系统中，包括巨噬细胞和自然杀伤细胞）；来自健康捐赠者的多能干细胞被用作初始材料，然后利用低免疫原性编辑技术进行基因修饰。这些经过编辑的细胞随后被分化成具有治疗意义的细胞类型，这些细胞作为现货型疗法被给予患者。
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06 复发性癌症显著缓解！现货型CAR-T疗法登上《自然》子刊
1月25日，Allogene Therapeutics宣布，其用以治疗复发/难治性多发性骨髓瘤（RRMM）的现货型CAR-T疗法ALLO-715的1期临床试验数据发表于《自然》子刊Nature Medicine。根据新闻稿，这是首个显示单剂现货型CAR-T疗法在RRMM患者身上可产生显著缓解的临床试验。
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